CFTR p.Arg117His associated with CBAVD and other CFTR-related disorders
- Christel Thauvin-Robinet1,2,
- Anne Munck3,4,
- Frédéric Huet2,3,5,
- Alix de Becdelièvre6,
- Clément Jimenez7,
- Guy Lalau8,
- Elodie Gautier9,10,
- Jacques Rollet11,
- Jean Flori12,
- Raphaëlle Nové-Josserand13,
- Jean-Claude Soufir14,
- Alain Haloun15,
- Dominique Hubert16,
- Elise Houssin3,
- Gil Bellis17,
- Gilles Rault18,
- Albert David19,
- Laurent Janny20,
- Raphaël Chiron21,
- Nathalie Rives22,
- Dominique Hairion23,
- Patrick Collignon24,
- Antoine Valeri25,
- Gilles Karsenty26,
- Annick Rossi27,
- Marie-Pierre Audrézet28,
- Claude Férec28,
- Julie Leclerc8,
- Marie des Georges29,
- Mireille Claustres29,
- Thierry Bienvenu30,
- Bénédicte Gérard31,
- Pierre Boisseau32,
- Faïza Cabet-Bey33,
- David Cheillan3,34,
- Delphine Feldmann35,
- Christine Clavel36,
- Eric Bieth37,
- Albert Iron38,
- Brigitte Simon-Bouy39,
- Vincent Izard40,
- Julie Steffann41,
- Stéphane Viville42,
- Catherine Costa6,
- Véronique Drouineaud7,
- Patricia Fauque2,7,
- Christine Binquet9,
- Claire Bonithon-Kopp9,
- Mike A Morris43,
- Laurence Faivre1,2,
- Michel Goossens6,
- Michel Roussey3,44,
- Emmanuelle Girodon6,
- the collaborating working group on p.Arg117His
- 1Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares des « Anomalies du Développement et des syndromes malformatifs » de la région Est, Hôpital d'Enfants, CHU Dijon, Dijon, France
- 2EA 4271 GAD, IFR Santé STIC, Université de Bourgogne, Dijon, France
- 3AFDPHE, Paris, France
- 4CRCM Pédiatrique, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris—Université Paris 7, Hôpital Robert Debré, Paris, France
- 5CRCM—Service de Pédiatrie 1, Hôpital d'Enfants, CHU Dijon, Dijon, France
- 6Service de Biochimie-Génétique et Inserm U955 équipe 11, Groupe hospitalier Henri Mondor, APHP, Créteil, France
- 7Service de Biologie de la reproduction, Maternité du Bocage, CHU Dijon, Dijon, France
- 8Pôle de Biochimie et Biologie Moléculaire, Centre de Biologie Pathologie, CHU de Lille, Lille, France
- 9Inserm, CIE1, Dijon, France
- 10CHRU Dijon, Centre d'Investigation Clinique—Epidémiologique/Essais cliniques, Dijon, France
- 11Service d'Assistance Médicale à la Procréation, Clinique du Val d'Ouest, Lyon, France
- 12Service de Néonatologie, SIHCUS—CMCO, Schiltigheim, France
- 13CRCM—Service de Médecine interne, Centre hospitalier Lyon sud, Pierre-Bénite, France
- 14Service de Biologie de la Reproduction, Hôpital Cochin, APHP, Paris, France
- 15CRCM—Unité de transplantation thoracique, CHU Hôpital Guillaume et René Laënnec, Nantes, France
- 16CRCM—Service de Pneumologie, Hôpital Cochin, APHP, Paris, France
- 17INED, Paris, France
- 18CRCM—Centre de Perharidy, Roscoff, France
- 19Service de Génétique Médicale, CHU Nantes, Nantes, France
- 20Laboratoire de Biologie de la Reproduction et CECOS, CHU Estaing, Clermont-Ferrand, France
- 21CRCM—Service de Pédiatrie, CHU Montpellier, Montpellier, France
- 22EA 4308 « Spermatogénèse et qualité du sperme mâle », IFRMP23—IHU Rouen Normandie, Laboratoire de Biologie de la Reproduction—CECOS, CHU Rouen, Rouen, France
- 23Laboratoire d'analyses médicales Giorgetti, Marseille, France
- 24Génétique Médicale, CH Toulon, Toulon, France
- 25Service d'Urologie, CHU Brest, Brest, France
- 26Chirurgie Urologique, Hôpital Sainte-Marguerite, APHM, Marseille, France
- 27EFS-Normandie, Bois-Guillaume, France
- 28Laboratoire de Génétique Moléculaire et d'Histocompatibilité, CHU de Brest, Brest, France
- 29Laboratoire de Génétique Moléculaire, IURC, CHU de Montpellier, Montpellier, France
- 30Laboratoire de Biochimie-Génétique, Hôpital Cochin, APHP, Paris, France
- 31Laboratoire de Biochimie Génétique, Hôpital Robert Debré, APHP, Paris, France
- 32Service de Génétique Médicale, Laboratoire de Génétique Moléculaire, CHU Hôtel Dieu, Nantes, France
- 33Service d'Endocrinologie Moléculaire et Maladies rares, Centre de Biologie et Pathologie Est, CHU de Lyon, Bron, France
- 34Service des Maladies Héréditaires du Métabolisme et Dépistage Néonatal, Centre de Biologie et de Pathologie Est, Hospices Civils de Lyon, Bron, France
- 35Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire, Hôpital d'Enfants Armand Trousseau, APHP, Paris, France
- 36CHU Reims, Inserm UMRS 903, Laboratoire Pol Bouin, UF Biologie Cellulaire, Hôpital de la Maison Blanche, Reims, France
- 37Service de Génétique Médicale, Hôpital Purpan, Toulouse, France
- 38Laboratoire de Génétique Moléculaire, Service de Génétique Médicale, Groupe Hospitalier Pellegrin, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France
- 39Laboratoire SESEP, Centre hospitalier de Versailles, Le Chesnay, France
- 40Service d'Urologie, CHU Bicêtre, APHP, France
- 41Unité INSERM U781, Université Paris-Descartes, Faculté de Médecine, Service de Génétique Médicale, AP-HP, Paris, France
- 42Unité de diagnostic pré-implantatoire, Centre Médico-Chirurgical et Obstétrical (SIHCUS-CMCO), Schiltigheim, France
- 43Laboratoire de Diagnostic moléculaire, Service de Médecine Génétique, Hôpitaux Universitaires de Genève, Genève, Switzerland
- 44CRCM—Département de médecine de l'enfant et de l'adolescent, CHU de Rennes—Hôpital Sud, Rennes, France
- Correspondence to Dr Christel Thauvin-Robinet, Centre de Génétique, Hôpital d'Enfants, 10 Bd du Maréchal de Lattre de Tassigny, Dijon cedex 21034, France; christel.thauvin{at}chu-dijon.fr
- Received 19 November 2012
- Revised 26 December 2012
- Accepted 2 January 2013
- Published Online First 1 February 2013
Abstract
Background The high frequency of the cystic fibrosis (CF) transmembrane conductance regulator (CFTR) gene mutation p.Arg117His in patients with congenital bilateral absence of the vas deferens (CBAVD) and in newborns screened for CF has created a dilemma.
Methods Phenotypic and genotypic data were retrospectively collected in 179 non-newborn French individuals carrying p.Arg117His and a second CFTR mutation referred for symptoms or family history, by all French molecular genetics laboratories, referring physicians, CF care centres and infertility clinics.
Results 97% of the patients had the intronic T7 normal variant in cis with p.Arg117His. 89% patients were male, with CBAVD being the reason for referral in 76%. In 166/179 patients with available detailed clinical features, final diagnoses were: four late-onset marked pulmonary disease, 83 isolated CBAVD, 67 other CFTR-related phenotypes, including 44 CBAVD with pulmonary and/or pancreatic symptoms and 12 asymptomatic cases. Respiratory symptoms were observed in 30% of the patients, but the overall phenotype was mild. No correlation was observed between sweat chloride concentrations and disease severity. Five couples at risk of CF offspring were identified and four benefited from prenatal or preimplantation genetic diagnoses (PND or PGD). Eight children were born, including four who were compound heterozygous for p.Arg117His and one with a severe CF mutation.
Conclusions Patients with CBAVD carrying p.Arg117His and a severe CF mutation should benefit from a clinical evaluation and follow-up. Depending on the CBAVD patients’ genotype, a CFTR analysis should be considered in their partners in order to identify CF carrier couples and offer PND or PGD.
